相比罕见突变或者没有突变的患者，EGFR突变的非小细胞肺癌患者是幸运的，他们有一代、二代、三代，甚至即将出世的四代靶向药可以用。

但如果你觉得这样就能让研究人员们满意，那就大错特错了。

事实上，当前的单药靶向治疗疗效依然不算好，即使研究人员满意，广大肺癌患者们也不会买账。

如何寻找增强EGFR靶向治疗疗效的新出路呢？一个剑走偏锋的方案在研究人员们脑海中产生——双靶向联合治疗。

在去年的ASCO年会上，这种“双靶向联合方案”特指三代TKI奥希替尼联合一代TKI吉非替尼一线治疗，疾病控制率达100%！

双TKI方案亮相！

过去，序贯治疗的概念深入人心，一代TKI失败了就继续用二代、三代。

然而在耐药机制的基础研究中却观察到一个有趣的现象：

• 一线使用吉非替尼，耐药后约有50%的患者会出现T790M突变，奥希替尼可以解决这部分问题；

• 一线使用奥希替尼，耐药后约有7%-25%的患者会出现C797S突变，而吉非替尼又对C797S突变有效。

那么，研究人员就想了，如果一开始就将吉非替尼和奥希替尼联合一线使用，有没有可能延缓耐药的发生呢？

带着这个疑问，在经过临床前试验验证后，研究人员真的开始着手准备正式的临床研究，并在2020年ASCO年会上公布了初期研究数据。

这是一项美国学者进行的I/II期临床研究（NCT0，摘要号9507）， 抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。纳入27例未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，一线使用奥希替尼联合吉非替尼治疗。

结果显示，双EGFR TKI组合副作用可耐受，并能快速清除血浆中的EGFR突变。

• 该方案的客观缓解率为89%，疾病控制率为100%。

• 中位PFS未达到，预估值为22.5个月，要优于奥希替尼既往单药的数据（18.9个月）。

此外，对于疾病进展的患者，未发现EGFR靶点的二次突变，也未发现有组织学转化。

双EGFR TKI方案能否成为突破口

双EGFR TKI方案研究数据公布后，除了让人眼前一亮，也有不少质疑的声音。其中最大的质疑是：这样的联合方案真的有必要吗？

T790M耐药换用奥希替尼，再次耐药检测出C797S突变换回吉非替尼，这本来是很简单的处理方法。

如今一线直接奥希替尼和吉非替尼联合，这样或许是杜绝了EGFR继发突变，但保不准就会出现更难治的旁路突变。

如何解答这样的困惑呢？

关键问题在于，并不是所有奥希替尼耐药后出现C797S突变都能用回吉非替尼。

之所以C797S突变会导致奥希替尼耐药， 抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。是因为奥希替尼的其中一个结合位点刚好是半胱氨酸-797残基，C797S突变会导致奥希替尼与EGFR的共价结合活性丧失，从而导致奥希替尼耐药。

体外研究已经报道：

• C797S和T790M的反式突变（两者不在同一等位基因上），对第一代和第三代TKIs的联合应用敏感；

• 但如果C797S和T790M发生顺式突变（两者在同一等位基因上），则EGFR TKIs单独或联合都无效。

备注：EGFR基因有两个，分别位于两条染色体上；若两个突变在同一个基因上，则为顺式突变，反之为反式突变

若等到奥希替尼耐药，则很大概率即使是C797S突变也没法换回吉非替尼。一线直接奥希替尼联合吉非替尼则有可能避免这样的情况发生。

在这项双TKI联合的研究中也发现，疾病进展者未发现EGFR的二次突变。当然，该研究目前数据并未成熟，还需继续关注后续治疗结果才能得出结论。

针对EGFR的双靶方案还有哪些？

除了奥希替尼联合吉非替尼，针对EGFR靶向耐药难题，还有不少其它的联合方案。

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阿法替尼联合西妥昔单抗

阿法替尼作为二代EGFR TKI，是一种针对EGFR、HER2、HER4的不可逆抑制剂。
西妥昔单抗是一种结合于EGFR蛋白外区的单克隆抗体，是抑制EGFR扩增的靶向药物。
简单的说，阿法替尼和西妥昔单抗均可靶向EGFR，但前者在细胞内结合，后者在细胞外结合。阿法替尼和西妥昔单抗的联合方案并未在CSCO指南中推荐，但在NCCN指南中被提及，用于一~三代EGFRTKI治疗后疾病进展的患者。这一推荐基于一项2014年发表在《CancerDiscovery》上的研究，纳入来自芬兰和美国的201例一代EGFRTKI耐药的晚期非小细胞肺癌患者。

文章来源：《中华疾病控制杂志》 网址: http://www.zhjbkzzz.cn/zonghexinwen/2022/0214/1585.html

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